Niesteroidowe leki przeciwzapalne stosowane u psów i kotów. Cz. I. Koksyby

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są grupą leków często wykorzystywaną w codziennej praktyce weterynaryjnej. Służą znoszeniu bólu, gorączki oraz zwalczają stan zapalny towarzyszący różnym stanom chorobowym. Ze względu na obszerność tematu i różnorodność leków należących do tej grupy zostaną one omówione w kilku częściach. Pierwszy artykuł jest poświęcony najnowszej generacji NLPZ – koksybom.

Główny mechanizm działania NLPZ polega na hamowaniu aktywności cyklooksygenazy (COX) w komórkach różnych narządów. Cyklooksygenaza jest enzymem konwertującym kwas arachidonowy do prostanoidów: prostaglandyn, będących podstawowymi mediatorami zapalenia, a także tromboksanów. Do dziś odkryto trzy izoformy tego enzymu: COX-1, COX-2 oraz COX-3, przy czym poznany mechanizm działania NLPZ związany jest głównie z hamowaniem aktywności COX-1 i COX-2. Forma COX-1 uważana jest za konstytutywną, wpływającą na utrzymanie homeostazy organizmu.

Obecna jest w komórkach narządów, gdzie prostanoidy pełnią funkcje fizjologiczne, jak np. w komórkach błony śluzowej żołądka i jelit (działanie ochronne prostaglandyn), śródbłonku naczyń (działanie rozszerzające naczynia krwionośne i antyagregacyjne prostacykliny), płytkach krwi (działanie proagregacyjne tromboksanów). Z kolei COX-2 to przede wszystkim forma enzymu indukowana, której ekspresja nasilona jest w tkankach objętych procesem zapalnym czy nowotworowym. Jednakże w niektórych tkankach COX-2 pełni także funkcję enzymu konstytutywnego, np. w śródbłonku naczyń, w nerkach (1-3). Natomiast COX-3 to enzym obecny w ośrodkowym układzie nerwowym, biorący udział w powstawaniu odczucia bólu i gorączki, hamowany m.in. przez paracetamol (4).

Dla NLPZ, w zależności od wpływu na poszczególne izoenzymy COX, można zaproponować podział na trzy generacje (5-8):

1. nieselektywne inhibitory COX-1 i COX-2 – klasyczne NLPZ, z podgrupami:
   
   • podgrupa preferencyjnych inhibitorów COX-1 (np. kwas acetylosalicylowy, indometacyna),
   • podgrupa leków hamujących w równym stopniu COX-1 i COX-2 (np. ibuprofen, naproksen);
2. preferencyjne inhibitory COX-2 (np. meloksykam),
3. selektywne inhibitory COX-2 (głównie koksyby).

Selektywność leku w stosunku do COX-2 określa się poprzez obliczenie następującego współczynnika (z wykorzystaniem wartości stężeń hamujących, IC – inhibitory concentration): stężenie leku hamujące aktywność COX-1/stężenie leku hamujące aktywność COX-2. Na tej podstawie zostały wprowadzone nowe kategorie selektywności leków wobec COX-2:

• preferencyjne inhibitory COX-2,
• specyficzne inhibitory COX-2,
• selektywne inhibitory COX-2.

Jednak określenia te są stosowane dość dowolnie i nieprecyzyjnie, często bez korelacji z danymi klinicznymi (9, 10). Dodatkowo z opublikowanego piśmiennictwa wynika, że dane odnośnie do współczynnika COX-1/COX-2 nie zawsze są spójne, mogą się różnić w zależności od przyjętych założeń badania (np. oznaczanie w badaniach IC₅₀ lub IC₈₀) i laboratorium, a ponadto są to dane z badań in vitro wykonanych na materiale komórkowym z różnych organów (11, 12). Nomenklatura dotycząca NLPZ jest obecnie zbyt rozbudowana i chaotyczna, stąd coraz częściej pojawiający się postulat o jej uporządkowanie i uproszczenie. Obecnie w literaturze dla NLPZ wykazujących (w różnym stopniu) preferencyjność do COX-2 coraz częściej proponuje się określenie: „bez wpływu na COX-1” lub „oszczędzające COX-1” (z ang. COX-1 sparing drugs) (10).

Pożądane działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe wynika głównie z hamowania aktywności COX-2. Niemniej jednak większość leków z grupy NLPZ hamuje obie izoformy, czyli również COX-1, co jest przyczyną występowania niektórych działań niepożądanych, głównie działania wrzodotwórczego i nefrotoksycznego. Obserwacja ta stała się przesłanką dla współczesnej nauki do poszukiwania związków oddziałujących w sposób jak najbardziej preferencyjny czy wręcz selektywny w stosunku do COX-2, tak aby charakteryzowały się mniejszym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Taką grupą są koksyby – uważane za trzecią generację NLPZ (5). Budowa przestrzenna cząsteczki koksybu ogranicza możliwość hamowania COX-1, natomiast pozwala na efektywne hamowanie aktywności COX-2.

Takie działanie powoduje zmniejszenie syntezy prostanoidów, takich jak PGE2 i PGI2, zaangażowanych w toczący się proces zapalny, co daje w efekcie działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe (13), z pominięciem działań niepożądanych wynikających z hamowania aktywności COX-1 (14). W związku z tym terapia koksybami niesie ze sobą zdecydowanie mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (głównie związanych z uszkodzeniem przewodu pokarmowego) w porównaniu z tradycyjnymi NLPZ. Nie oznacza to jednak, że ich stosowanie jest zupełnie wolne od działań niepożądanych, gdyż COX-2 pełni także fizjologiczne funkcje w różnych tkankach organizmu. Z uwagi na konstytutywną obecność w nerkach obu izoform COX zatrzymanie sodu i wody w nerkach może wystąpić przy stosowaniu wszystkich NLPZ (8). Dodatkowo u ludzi obserwowano działania niepożądane związane z wpływem na układ sercowo-naczyniowy w postaci zatorowości mózgowo-naczyniowej oraz zawałów serca, co stało się podstawą do wycofania niektórych koksybów z terapii u ludzi (15, 16).

W przypadku zwierząt, jak dotąd, nie opisano niebezpiecznych działań niepożądanych koksybów związanych z powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Należy jednak pamiętać, że zwierzęta mogą być również bardzo wrażliwe na działanie koksybów, głównie z uwagi na różnice w metabolizmie leków, absorpcji i krążeniu wątrobowo-jelitowym (9). Dlatego też w celu prawidłowego stosowania koksybów u zwierząt należy zapoznać się z ich właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi oraz profilem bezpieczeństwa. W medycynie weterynaryjnej do leczenia zwierząt zostały wprowadzone następujące leki z grupy koksybów: derakoksyb (2002), firokoksyb (2007), mawakoksyb (2008), robenakoksyb (2009) oraz cimikoksyb (2011) (9, 17).