Charakterystyka tetracyklin stosowanych w medycynie weterynaryjnej

Toksyczność i działania niepożądane

Tetracykliny są stosunkowo bezpiecznymi lekami, jednakże ich stosowanie może wiązać się z wystąpieniem działań niepożądanych oraz efektów toksycznych (82). Wynika to między innymi z tego, że tetracykliny, działając odwracalnie na rybosomy bakteryjne 30S i 50S, wpływają również na te same struktury zlokalizowane w mitochondriach komórek eukariotycznych. Jednocześnie wykazują słabe oddziaływanie na rybosomy eukariotyczne 40S i 60S (83). Tetracykliny wykazują także zdolność do tworzenia kompleksów z jonami dwuwartościowymi (75-76), co może zaburzać procesy, w których jony te biorą czynny udział.

Po doustnym stosowaniu leku (zwłaszcza długotrwałym) mogą wystąpić zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Efekty uboczne, bezpośrednio związane z przeciwdrobnoustrojowymi właściwościami tych leków, mogą się przejawiać m.in. w postaci zmian w składzie mikroflory przewodu pokarmowego. U koni oksytetracyklina podawana doustnie może przyczyniać się do wzrostu bakterii Clostridium perfringens lub Salmonella spp. w okrężnicy, inicjując jej stany zapalne (84). Dodatkowo zaburzenia w składzie flory bakteryjnej przewodu pokarmowego mogą doprowadzić do zmniejszenia poziomu witamin wytwarzanych przez mikroflorę jelitową u zwierząt. Stąd przy dłuższym stosowaniu tych leków niezbędna może się okazać suplementacja witamin. W badaniach przeprowadzonych na kotach wykazano, że doksycyklina może być przyczyną powstawania wrzodów i przewężeń przełyku (85, 86), co może być powodowane przez drażniący wpływ substancji czynnej, jak również fizyczną postać leku. Wykazano również, że stosowanie wyższych niż zalecane dawek tetracyklin u bydła i kurcząt wywołuje efekty hepatotoksyczne w postaci zwyrodnienia tłuszczowego wątroby.

W wielu badaniach stwierdzono, że po ekspozycji na tetracykliny (w życiu płodowym lub u dzieci poniżej 7. roku życia) dochodziło do zaburzeń wzrostu oraz zmiany barwy zębów (8, 87, 88). Niestety brak jest kompleksowych danych potwierdzających występowanie wyżej wspomnianych zmian u zwierząt. Niemniej jednak wykazano przemieszczanie się cząsteczek tetracyklin do wielu tkanek u zwierząt laboratoryjnych.

Poza kośćmi leki te ulegały redystrybucji z tkanek po upływie kilku godzin. Zjawisko to może częściowo tłumaczyć brak efektów toksycznych w tkankach, w których lek przebywał stosunkowo krótko. Z kolei łatwa dystrybucja tetracyklin do tkanek twardych jest uwarunkowana wiązaniem tych leków z jonami (głównie wapnia) obecnymi w dużej ilości w tkance kostnej oraz szkliwie (87). W badaniach na szczurach wykazano niekorzystny wpływ oksytetracykliny objawiający się zmniejszoną mineralizacją i zwiększonym prawdopodobieństwem resorpcji kości (88) oraz zmniejszeniem wytrzymałości kości i skóry na obciążenia mechaniczne. Ponieważ wiązanie tetracyklin przez tkanki twarde zależne jest od dawki oraz od czasu ekspozycji na lek, prawdopodobnie dlatego po kilkudniowym stosowaniu nie odnotowuje się omawianych zaburzeń u zwierząt. Jednakże nie zaleca się stosowania tetracyklin u osobników młodych.

W badaniach przeprowadzonych na samcach szczura wykazano, że tetracyklina podawana doustnie w dawce terapeutycznej wywoływała efekt toksyczny w jądrach, objawiający się spadkiem liczby i ruchliwości plemników, wzrostem liczby morfologicznie uszkodzonych plemników oraz zmianami histopatologicznymi (89). Sugeruje się, że obserwowane zmiany były prawdopodobnie uwarunkowane stresem oksydacyjnym, ponieważ towarzyszył im spadek aktywności dysmutazy ponadtlenkowej, katalazy, dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej i transferazy S-glutationowej. Jednocześnie udowodniono, że suplementacja witaminy C i N-acetylocysteiny podczas podawania tetracykliny łagodziła efekty toksyczne związane z uszkodzeniem plemników, jednakże nie wpływała na histopatologiczne zmiany powstałe w jądrach.

Tetracykliny oraz produkty ich metabolizmu mogą powodować uszkodzenia nerek lub pogłębiać już istniejące stany chorobowe tych narządów. Wiąże się to prawdopodobnie z inhibicją syntezy protein i uszkodzeniem (martwicą) kanalików nerkowych (8). Zjawisko nefrotoksyczności zostało zaobserwowane u bydła (90), psów (91), źrebiąt (92) i drobiu (93). Jednakże należy zaznaczyć, że minocyklina w niektórych przypadkach może łagodzić uszkodzenia tych narządów, prawdopodobnie poprzez oddziaływanie na układ odpornościowy (94).

Tetracykliny mogą powodować alergie, które u psów i kotów w skrajnych przypadkach mogą przybierać formę wstrząsu anafilaktycznego (95). Innym przejawem toksyczności omawianych leków jest fotosensybilizacja (fototoksyczność) (96). Zjawisko to wynika z silnych właściwości utleniających pierścienia naftacenu tworzącego rdzeń cząsteczki tetracyklin, w wyniku których powstają wolne rodniki, szczególnie po ekspozycji na światło. Dodatkowo w obecności kationów dwuwartościowych nawet bez dostępu światła może dochodzić do autooksydacji tetracyklin, w wyniku czego powstają nie tylko wolne rodniki, ale również tlen singletowy, nadtlenek wodoru i anionorodnik ponadtlenkowy, należące do szkodliwych, reaktywnych form tlenu (77, 96, 97). Procesy te mogą prowadzić do powstawania uszkodzeń błon komórkowych, oksydacji kwasów tłuszczowych, uwrażliwienia rybosomów na promienie świetlne i hemolizy erytrocytów (77, 83, 97). Przejawia się to zmianami skórnymi (szczególnie po ekspozycji na światło), m.in. w miejscu podania leku.

Udokumentowano również, że szybkie dożylne podanie tetracyklin może prowadzić do hipotensji oraz zapaści u bydła (98). Przyczyną zaburzeń sercowo-naczyniowych może być działanie samej tetracyckliny, jak i wpływ składników podłoża (glikolu propylenowego) zastosowanych w preparacie (99). Z kolei szybkie dożylne podanie doksycykliny u koni może prowadzić do arytmii serca i w konsekwencji do nagłej śmierci sercowej (26), przy czym takiego efektu nie obserwowano po podaniu doustnym (57). Aby ograniczyć ewentualne występowanie działań niepożądanych po dożylnym podaniu oksytetracykliny, należy ją podawać powoli przez okres co najmniej minuty. Po podaniu domięśniowym w miejscu iniekcji mogą wystąpić: bolesność, podrażnienie, obrzęk i wylewy krwawe (zwłaszcza u świń).

Stosując tetracykliny, należy mieć na uwadze fakt, że wywierają one działanie immunusupresyjne, powodując między innymi silne hamowanie proliferacji limfocytów, produkcji przeciwciał i zmniejszenie fagocytozy (100). Dlatego nie należy stosować tych leków przed zastosowaniem szczepień ochronnych i po nich. Ostrożnie należy również stosować tetracykliny u zwierząt ze zmniejszoną sprawnością układu immunologicznego.

Podsumowanie

Reasumując, należy stwierdzić, że tetracykliny, a zwłaszcza oksytetracyklina i doksycyklina, nadal należą do ważnych leków w medycynie weterynaryjnej. Wynika to przede wszystkim z ich szerokiego spektrum działania oraz właściwości farmakokinetycznych (doksycyklina penetruje w stężeniach terapeutycznych do tkanek trudno dostępnych dla np. antybiotyków β-laktamowych). Również stosunkowo niska cena oraz rzadko występujące działania niepożądane przyczyniają się do częstego stosowania tych leków. Należy jednak pamiętać o tym, że w wyniku długotrwałej obecności na rynku (zwłaszcza tetracyklin naturalnych) ich skuteczność maleje w związku z narastającą opornością patogenów.