Charakterystyka tetracyklin stosowanych w medycynie weterynaryjnej

Mechanizm działania

Głównym mechanizmem działania tetracyklin jest blokowanie syntezy białek w komórce drobnoustroju poprzez osłabienie przyłączania cząsteczki aminoacylu-tRNA do rybosomów. Ze względu na lokalizację miejsca przyłączania się cząsteczki leku do rybosomu wyróżnia się tzw. miejsca o wysokim powinowactwie oraz o niskim powinowactwie do omawianych struktur (15). Do silnego wiązania tetracyklin dochodzi w miejscu akceptorowym A podjednostki 30S rybosomu, w którym lek przyłącza się do proteiny S7 (16) oraz cząsteczki 16S rRNA (17). Natomiast miejsce słabego wiązania znajduje się zarówno w podjednostce 30S, jak i 50S rybosomu bakterii (3), aczkolwiek brak jest danych na temat jego dokładniejszej lokalizacji. W wyniku połączenia się leku z rybosomem bakterii aminoacyl-tRNA transportujący aminokwas nie jest w stanie przyłączyć się do kompleksu translacyjnego, a tym samym synteza białek zostaje zahamowana w sposób odwracalny (3, 18).

Poza inhibicją syntezy białek bakteryjnych tetracykliny wykazują wielokierunkowy mechanizm działania na komórki eukariotyczne poprzez wpływ na syntezę i/lub aktywność niektórych białek enzymatycznych (19). Liczne badania wskazują, że tetracykliny są inhibitorami wielu enzymów z grupy metaloproteinaz, które biorą udział zarówno w procesach fizjologicznych, jak i patologicznych związanych z przebudową tkanek (20, 21). Poza metaloproteinazami tetracykliny wpływają również na kaspazy w ośrodkowym układzie nerwowym, redukując ich ekspresję oraz aktywność (22), w wyniku czego dochodzić może do zjawiska neuroprotekcji (działanie antyapoptotyczne w neuronach w przypadku chorób neurodegeneracyjnych).

Tetracykliny hamują także aktywność syntazy tlenku azotu (NOS) poprzez bezpośredni wpływ na ekspresję mRNA. W wyniku tego dochodzi do obniżenia poziomu oraz aktywności omawianego enzymu, a pośrednio również tlenku azotu (23). Wykazano również, że leki te mają właściwości antyoksydacyjne (24), wynikające z posiadania w ich strukturze pierścieni fenolowych, podobnie jak ma to miejsce w przypadku witaminy E. Tetracykliny wykazują także aktywność przeciwzapalną (21), najprawdopodobniej wywołaną poprzez hamowanie produkcji fosfolipazy A₂ i/lub cytokin prozapalnych takich jak interleukina-1β, interleukina-6, czynnik martwicy nowotworu-α i interferon-γ (25).

Farmakokinetyka tetracyklin

W praktyce weterynaryjnej w Polsce aktualnie stosuje się tetracyklinę, chlorotetracyklinę, oksytetracyklinę i doksycyklinę. Minocyklina i tigecyklina obecnie nie są zarejestrowane do stosowania u zwierząt.

Tetracykliny mogą być podawane wieloma drogami, aczkolwiek u ssaków z żołądkiem jednokomorowym i ptaków główną drogą podania jest droga doustna, natomiast rzadziej – iniekcyjna. Tetracykliny w organizmie zwierząt podlegają procesom farmakokinetycznym takim jak: wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i eliminacja. Procesy te w dużej mierze zależą od drogi podania, rodzaju zastosowanej tetracykliny, gatunku i stanu zdrowia zwierzęcia oraz od dawki. Istotne znaczenie w farmakokinetyce tetracyklin odgrywają również substancje pomocnicze oraz procesy technologiczne związane z przygotowywaniem postaci leku.

Wchłanianie

Tetracykliny podawane doustnie podlegają stosunkowo szybkiemu, ale niepełnemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Ograniczone wchłanianie może być wynikiem: a) tworzenia jonu obojnaczego lub dysocjacji w obrębie przewodu pokarmowego, b) tworzenia niewchłanialnych kompleksów z jonami obecnymi w przewodzie pokarmowym lub znajdującymi się w roztworze spożywanym wraz z lekiem, c) interakcji ze składnikami pokarmu oraz mechanicznej bariery pokarmu i d) inter­akcji z niektórymi lekami, szczególnie zawierającymi jony dwuwartościowe. Najniższą biodostępnością wśród stosowanych tetracyklin cechuje się chlorotetracyklina, dla której zakres wchłaniania wynosi od 1 do 19% (tab. 2).

Oksytetracyklina po podaniu doustnym wchłania się w 0,6-48%, a tetracyklina – w 5-55% (tab. 2). Lepszą biodostępnością (21-75%) charakteryzuje się doksycyklina (tab. 2), co uwarunkowane jest większą lipofilnością tego leku oraz mniejszą zdolnością do wchodzenia w interakcje z jonami i składnikami pokarmu. Poza podaniem doustnym tetracykliny mogą być również stosowane drogą parenteralną (dożylną, domięśniową, podskórną), szczególnie u zwierząt z żołądkiem wielokomorowym lub zwierząt, u których podanie doustne jest utrudnione. Niemniej jednak unika się tych dróg podania ze względu na drażniący charakter omawianej grupy leków oraz możliwość wystąpienia działań niepożądanych (26). Aktualnie na rynku w naszym kraju dostępne są jedynie preparaty iniekcyjne zawierające oksytetracyklinę, które stosuje się u przeżuwaczy, koni i świń.