Wrażliwość psów na leki uwarunkowana obecnością genu MDR-1

Mutacje genu oporności wielolekowej (MDR-1) i P-glikoproteina

Obserwacje kliniczne wykazujące związek pomiędzy pewnymi rasami psów pasterskich i występowaniem reakcji niepożądanych na środki przeciwpasożytnicze i inne leki były wielokrotnie opisywane. Szczególnie wiele przypadków dotyczyło zatruć iwermektyną psów rasy collie, objawiających się sennością, otępieniem, niezbornością ruchową, rozszerzeniem źrenic, ślepotą, ślinieniem się, drżeniami mięśniowymi i śpiączką. Działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy wiązano słusznie ze zwiększeniem przepuszczalności bariery krew – mózg i unikano stosowania iwermektyny u tej rasy.

WWP_5_10_WRAZLIWOSC_PSOW_NA_LEKI_GEN_MDR-1_TAB_1Pobierz

Iwermektyna wykazuje szerokie spektrum działania przeciwko pasożytniczym nicieniom i stawonogom. Mechanizm jej działania polega na oddziaływaniu na zakończenia nerwowe, w których neurotransmiterem jest kwas gamma-aminomasłowy (GABA). Iwermektyna nasila uwalnianie GABA oraz jego wiązanie się z receptorami błon postsynaptycznych. Prowadzi to hiperpolaryzacji błon neuronalnych pasożytów, ich porażenia i śmierci. Makrocykliczne laktony nie mają żadnego wpływu na GABA u ssaków, ponieważ neurony wrażliwe na ten neurotransmiter obecne są jedynie na terenie ośrodkowego układu nerwowego, a szczególnie w móżdżku, korze mózgowej, układzie limbicznym i pozapiramidalnym. Wykazano, że iwermektyna i moksydektyna przenikają bardzo słabo przez barierę krew – mózg, pomimo ich właściwości lipofilnych, ale stwierdzano dużą wrażliwość na te leki u niektórych owczarków szkockich. Badając prawdopodobne przyczyny wystąpienia tego zjawiska, zaobserwowano, że psy, u których wystąpiły reakcje niepożądane, mają wyższe, w porównaniu do osobników niewrażliwych, stężenie iwermektyny w mózgu.

Wykazano, że u podłoża tego zjawiska leży delecja w sekwencji genu MDR-1, powodująca ekspresję ciągu przedwczesnych kodonów kończących, zatrzymujących prawie 90% sekwencji aminokwasów wchodzących w skład P-gl...