Farmakoterapia bólu neuropatycznego u psów i kotów

Modulacja szlaków zstępujących hamowania bólu

W prawidłowych warunkach szlaki zstępujące hamowania bólu działają na zasadzie „bramkowania” informacji sensorycznych. Ograniczenie tej funkcji zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia spontanicznego bodźca zstępującego na wysokości rogu grzbietowego rdzenia kręgowego lub pierwotnego bodźca wstępującego, który bardzo szybko dociera do włókien projekcyjnych. Zstępujące aksony w rogu grzbietowym uwalniają noradrenalinę, prowadząc do analgezji dzięki pobudzeniu receptorów alfa-2-adrenergicznych. Noradrenalina z mniejszym udziałem serotoniny są głównymi składnikami zstępującego układu hamującego. Uszkodzenie nerwu przerywa działanie hamujące przekaźnictwa bólu w rogu grzbietowym, w które zaangażowane są włókna Aβ i GABA. Brak procesu hamowania na tym tle może przyczyniać się do występowania zjawisk spontanicznego bólu, hiperalgezji i allodynii.

Sensytyzacja obwodowa

Związana jest ze zjawiskiem obniżonego progu pobudliwości oraz zwiększonym uwrażliwieniem obwodowym zakończeń nocyceptywnych na czynniki wewnątrzpochodne. Często do jej rozwoju dochodzi po wygojeniu się tkanek, ale także pojawia się w przebiegu przewlekłych procesów chorobowych, uszkadzających, zapalnych. Uszkodzenie somatosensorycznej części układu nerwowego powoduje „bombardowanie” impulsami nerwowymi o wysokiej częstotliwości ciała macierzystego neuronu w zwoju rdzeniowym. Na skutek tego dochodzi do ekspresji genowych i produkcji drobin białek transportowanych śródaksonalnie do miejsca uszkodzenia nerwu. Drobiny te zostały rozpoznane jako specyficzne kanały sodowe oporne na tetrodotoksynę. Stają się one swoistymi „rozrusznikami” ektopowymi nerwu, stanowiąc źródło samoistnych pobudzeń. Posiadają zdolność transdukcji słabych bodźców mechanicznych oraz termicznych. Kanały heterotropowe powstają w ciągu kilkudziesięciu godzin od uszkodzenia nerwu. Następstwem powstałych zmian jest występowanie bólu samoistnego oraz napadowego, wynikającego z podrażnienia bodźcami mechanicznymi, termicznymi lub chemicznymi (8, 9).

Sensytyzacja ośrodkowa

Zjawisko to obejmuje procesy pre- i postsynaptyczne, a zasadnicze znaczenie w jego powstawaniu ma tzw. neuroplastyczność struktur układu nerwowego na poziomie zarówno czynnościowym, jak i strukturalnym. Następstwem tych procesów jest powstanie zmian funkcjonalnych w zakresie układu nerwowego. Powstają układy wzajemnych pobudzeń i sprzężeń zwrotnych, które jak fala obejmują coraz wyższe piętra OUN. Zgodnie z zasadami cybernetyki pętle sprzężeń zwrotnych posiadają pewne granice wyznaczone przez ich energię i umiejscowienie w czasie. Jeżeli te granice zostaną przekroczone, mechanizm wymyka się spod kontroli innych układów i działa na zasadzie błędnego koła bez możliwości powrotu do stanu prawidłowego.

Powtarzające się wyładowania w obszarze neuronów wstępujących prowadzą do uwolnienia substancji pobudzających z rogu grzbietowego rdzenia kręgowego. Nasila to ekspresję kanałów sodowych w neuronach drugorzędowych oraz zmiany w receptorach AMPA i NMDA (11). W konsekwencji włókna wrażliwe na bodźce mechaniczne o niskiej pobudliwości uzyskują możliwość aktywacji drugorzędowych neuronów nocyceptywnych. Efektem tego zjawiska jest odczuwanie potencjalnie nieszkodliwego, delikatnego bodźca dotykowego jako ból.

Nieprawidłowa aktywacja mikrogleju

W wyniku uszkodzenia mikroglej w OUN podlega patologicznej aktywacji i reaguje, uwalniając mediatory stanu zapalnego, takie jak ATP i CCL₂ (12). Te z kolei prowadzą do aktywacji astrocytów i zwiększenia produkcji innych mediatorów stanu zapalnego, takich jak TNF, IL-1β, i IL-6. Na modelu gryzoni z bólem neuropatycznym wykazano, że te prozapalne cytokiny odgrywają istotną rolę w procesie sensytyzacji poprzez indukowanie zmian w ośrodkowej modulacji bodźców bólowych i nadpobudliwości neuronów nocyceptywnych (13, 14).