Choroby prionowe i prionopodobne

Patogeneza

Zmiana konformacyjna w białku czyni je „zakaźnym”, tj. zdolnym do przenoszenia swej patologicznej budowy na nowo zsyntetyzowane lub natywne cząstki białka o tej samej strukturze pierwszorzędowej (6). Zmiana budowy przestrzennej białek może wystąpić w efekcie mutacji genów kodujących PrPC, nieprawidłowości występujących w potranslacyjnych modyfikacjach białek, takich jak spontaniczna konwersja, lub poprzez infekcję prionami (1, 9). Priony patologiczne są w stanie prowadzić swego rodzaju rekrutację zdrowych białek, zmieniając ich konformację na nieprawidłową w procesie ponownego formowania lub zarodkowania (nukleacji). W takim przypadku konwersja zaczyna się poprzez utworzenie heterodimeru będącego wynikiem połączenia prionu patologicznego z prawidłowym, po czym dochodzi do przekształcenia cząstki fizjologicznej w patologiczną i powstania homodimeru (agregatu, zarodka). W następnym etapie dochodzi do dołączania kolejnych prionów i tworzenia struktur liniowych (7, 10). Włókna te są kruche i łatwo ulegają pękaniu, przyczyniając się tym samym do powstawania nowych zarodków polimeryzacji, a mechanizm propagacji prionowej jest samonapędzający się (6).

Zarówno dokładny mechanizm przemieszczania się prionów, jak mechanizm prionowej neurotoksyczności nie są jeszcze poznane. Wiadomo, że procesy zarodkowania i agregacji są wysoce energochłonne, a zatem niekorzystne dla komórki, skutkiem czego jest zaburzenie jej funkcji. Kumulacja PrPC indukuje wakuolizację i hipertrofię reaktywnych astrocytów, prowadząc ostatecznie do śmierci neuronu (7, 9, 10). Po śmierci neuronu PrPD tworzy blaszki amyloidowe pozakomórkowo, co wpływa na pogłębienie zmian neurodegeneracyjnych. Dochodzi do destabilizacji sieci neuronowych i pojawienia się gąbczastego zwyrodnienia mózgu (10). W literaturze coraz częściej wskazuje się, że zwyrodnienie komórek nie jest wynikiem obecności złogów, lecz pośrednich form, takich jak protowłókienka i rozpuszczalne oligomery białkowe. Wskazuje się...