Zastosowanie czynników wzrostu w gojeniu dużych ubytków skórnych i ran przewlekłych u zwierząt towarzyszących

Proces ten jest stymulowany i regulowany przez szereg cytokin, czynników wzrostu i chemokin. Szczególne znaczenie mają: rodzina naskórkowych czynników wzrostu (EGF), rodzina czynnika transformacji wzrostu beta (TGF-β), rodzina czynników wzrostu fibroblastów (FGF), rodzina czynników wzrostu komórek śródbłonka naczyniowego (VEGF), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), płytkopodobny czynnik wzrostu (PDGF). Czynniki wzrostu z powodzeniem stosowane są u pacjentów z ranami przewlekłymi i trudno gojącymi się, stymulują proces gojenia i naprawy.

Jednym z ważniejszych procesów umożliwiających zachowanie homeostazy organizmu jest zdolność gojenia się. Każde przerwanie ciągłości skóry stanowi wrota dla patogenów, czego skutkiem może być zakażenie zagrażające życiu (4). Rany przewlekłe, trudno gojące się oraz duże ubytki skórne u zwierząt towarzyszących wymagają kompleksowego podejścia, na które składają się takie działania, jak: dokładne oczyszczenie rany, usunięcie uszkodzonych i martwiczych tkanek, kontrola zakażenia, ochrona zdrowych tkanek oraz indukcji regeneracji skóry (33). Gojenie jest spontanicznym procesem, który w przypadku ran bardzo rozległych oraz istnienia chorób przewlekłych może zostać zaburzony. W wielu przypadkach chirurgiczna rekonstrukcja poprzez autologiczne przeszczepy skóry, w celu odbudowania struktury anatomicznej i przywrócenia funkcji w miejscu uszkodzenia, nie jest możliwa. Wówczas należy rozpatrzyć zastosowanie terapii wspomagających procesy prawidłowego gojenia się skóry (1).

Gojenie się rany to złożony proces biologiczny obejmujący kilka nakładających się na siebie etapów: stan zapalny, tworzenie ziarniny, epitelializację, tworzenie macierzy oraz procesy przebudowy. Powodzenie procesu gojenia zależy od wielu czynników, w tym od czynników wzrostu, cytokin i chemokin. To one inicjują i koordynują mechanizmy istotne w procesie gojenia się, aktywują komórki, wpływają na ich wzrost, metabolizm i różnicowanie się. Już w pierwszych minutach po uszkodzeniu skóry keratynocyty uwalniają zmagazynowaną interleukinę -1 (IL-1α), która jest kluczową cytokiną procesu zapalnego, alarmuje otaczające komórki o tym, że zaistniało uszkodzenie (2).

Powstający skrzep (aktywacja kaskady krzepnięcia) indukuje napływ komórek zapalnych oraz migrację neutrofili w miejsce zranienia. Dochodzi do degranulacji płytek krwi i uwalniania ziarnistości alfa, które między innymi wydzielają czynniki wzrostu: naskórkowy czynnik wzrostowy (EGF), płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF) i transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) (3). Makrofagi oczyszczają tkanki oraz nasilają odpowiedź zapalną, inicjują powstawanie ziarniny, uwalniają cytokiny prozapalne (IL-1α i Il-6) oraz czynniki wzrostu (FGF fibroblastyczny czynnik wzrostu, EGF,TGF-β, PDGF). Czynniki wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i FGF są odpowiedzialne za proliferację komórek śródbłonka i rozpoczęcie się procesu angiogenezy. Syntetyzowana i formowana jest nowa macierz zewnątrzkomórkowa (ang. extracellular matrix, ECM) (3). ECM odgrywa ważną rolę w różnicowaniu się adhezji, migracji i proliferacji komórek. ECM zbudowana jest z białek syntetyzowanych przez fibroblasty, proteoglikanów (np. siarczanu chondroityny), siarczanu keratyny, heparyny i białek strukturalnych: lamininy, kolagenu typu IV oraz elastyny.

Ponadto ECM służy jako depozyt czynników wzrostu, proteaz, cytokiny i chemokiny (1). Białka ECM odgrywają ważną rolę w fazie proliferacji, zapewniając wsparcie strukturalne niezbędne dla angiogenezy (4). FGF, TGF-β oraz PDGF umożliwiają fibroblastom infiltrację. PDGF uczestniczy w procesie przekształcanie się fibroblastów w miofibroblasty. Miofibroblasty migrują na obrzeża macierzy zewnątrzkomórkowej i dzięki zdolności kurczenia się inicjują zamykanie się rany (3). Już w ciągu kilku godzin od urazu rozpoczyna się proces epitelializacji, uwalniane są czynniki wzrostu (EGF, TGF-alfa i FGF) stymulujące migracje i proliferacje komórek nabłonka.

W fazie proliferacji tworzona jest ziarnina, zbudowana z luźnej sieci włókien kolagenowych, fibronektyn oraz kwasu hialuronowego. Jest ona podłożem do powstania naskórka właściwego. W fazie przebudowy dochodzi również do syntezy nowego kolagenu oraz rozkładu starego. Efektem końcowym jest blizna, jednak faza przemodelowania trwa nawet ok. 12 miesięcy (9).

Czynniki wzrostu są biologicznie czynnymi polipeptydami. Wyjaśniając w znacznym uproszczeniu, działają poprzez wiązanie się ze specyficznymi receptorami na powierzchni komórki docelowej lub z białkiem ECM. Przyłączanie się do receptora komórki docelowej aktywuje całą kaskadę efektów molekularnych; efektami końcowymi są powstanie odpowiedniego białka kontrolującego cykl komórkowy, ruchliwość komórki lub jej różnicowanie. Najistotniejsze czynniki wzrostu biorące udział w gojeniu ran to: rodziny EGF, rodzina TGF-β, rodzina FGF, VEGF, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF).